肺癌会遗传吗？这是一个很常见的一个问题。但如果一个非小细胞肺癌患者发现存在BRCA基因的有害变异，下一步该怎么治疗呢？目前应用在卵巢癌的PARP抑制剂可以使用吗？效果如何？ 今天癌度给大家分享一篇最新的研究报道，看一下基因检测技术、根据基因变异的组合用药是如何显示出强大威力的。 肺癌一般是由吸烟、煤烟等条件引起，尽管在少部分患者那里发现有家族聚集现象，但目前仍未明确遗传性肺癌与特定基因的突变关联性。 BRCA1和BRCA2是已知的影响患癌风险的基因，通常在1.8%-2.7%的实体瘤发现有这两个基因的变异。最为常见的是乳腺癌和卵巢癌。5-10%的乳腺癌和10-15%的卵巢癌发现有BRCA基因的变异。但是BRCA基因突变是否也让人容易患肺癌呢？ 图1 右肺肿瘤并伴有上腔静脉综合征 一名26岁的白人女性因呼吸困难而就医，CT影像学检查发现右肺肿块，且纵膈受累，并且伴有上腔静脉综合征。肺部栓塞和大量胸腔积液。超声引导下的胸腔积液穿刺术取了部分细胞做了病理，发现为原发性肺腺癌。 后续进行的分子检测证实EGFR、ALK、ROS1基因突变阴性，PD-L1为高表达（TPS=90%），患者出院之前进行了一个疗程的化疗，化疗方案为卡铂联合培美曲塞。 患者再次就医时，身体条件已经很不好了。呼吸急促、手臂肿胀、腰酸背痛、乏力、食欲不振等。但是医生发现这个患者的父亲是一个重度吸烟者，而且还吸毒和饮酒，很年轻的时候就被诊断为肺癌，去世的时候只有48岁。 这个年轻的女性肺癌患者后面的检查发现情况比较严重，有无数的肺部微小结节，肋骨和脊柱等多处出现严重的骨转移。在使用二代基因检测技术再次检测时发现了BRCA2的基因变异，肿瘤突变负荷TMB低于4突变/Mb，微卫星为稳定性。研究者将重心放到BRCA这个基因突变上，后续进行的检测发现这个患者是胚细胞BRCA2基因突变，也就是这个突变是从父母那里遗传到的。这个患者的母亲、同母异父的兄弟（21岁）同样验证存在BRCA2突变。 图2 患者的BRCA基因突变类型 当然是否这个BRCA2突变就影响了肺癌的发生呢？研究者没有给出结论。或可能有间接性关系。增加了罹患肺癌的风险。 屡败屡战的治疗，想到了奥拉帕利联合PD-1 由于这个患者没有可靶向治疗的基因突变，所以EGFR、ALK、ROS1这些常见的靶向药物不能使用。但好在PD-L1是高表达的，所以她使用的是化疗联合PD-1治疗。 首先对右肺和纵膈进行了姑息性放疗，并进行了全脑放疗。一些临床症状获得了缓解。然后开始每三周使用培美曲塞、卡铂和帕博利珠单抗（200毫克）进行治疗。初步获得了症状的缓解，治疗有效果。 由于与化疗相关的血小板减少和贫血，因此在第5个周期停用卡铂，治疗的第6个周期停用了培美曲塞。由于这个患者有胚细胞BRCA2基因突变，医生在后面的治疗方案里添加了半剂量的奥拉帕利（每天2次，每次150毫克），PD-1抑制剂帕博丽珠单抗继续维持使用。 治疗要付出一些代价，这个患者最开始使用奥拉帕利和PD-1联合治疗时，出现了烧心、严重的膝盖疼痛、月经过多。到研究者统计时，患者已经完成了17个周期的帕博丽珠单抗的治疗，同时继续服用奥拉帕利，且逐渐表现为对联合用药的耐受。且在影像学和临床症状上获得了很好的改善。 图3 化疗、PD-1和奥拉帕利显著改善患者的临床症状 如上图所示，在治疗之前患者有明显的纵膈受累，双侧胸腔有积液，大量弥漫性肺部结节。在使用化疗、PD-1和奥拉帕利治疗之后，这些临床症状获得了极大的缓解。 BRCA2是乳腺癌和卵巢癌的突变基因，但是肺癌里发现了这个突变。而且是确定的有害基因变异。 由于在PD-1联合化疗时，因为不良反应而撤下了化疗，单药PD-1会让人心里没底，这个时候敢于大胆地将奥拉帕利加上去需要一种勇气。幸运的是患者受益良好。 一项回顾性研究发现，非小细胞肺癌患者体细胞存在BRCA2基因突变的概率是4.97%，注意体细胞是特定的肿瘤细胞，不是从父母遗传的BRCA基因突变（这种是胚细胞突变）。目前有三篇文献报道了奥拉帕利在存在BRCA1/2基因突变的非小细胞肺癌存在治疗效果，有患者在使用纳武利尤单抗治疗之后，使用奥拉帕利维持治疗，获得了较好的治疗效果。目前有11项临床试验正在评估奥拉帕利在非小细胞肺癌中的治疗效果。 已经有相关报道PARP抑制剂可以增加PD-1的疗效，机制上可能是增加PD-L1表达等。且多种实体瘤表明PARP抑制剂和PD-1/PD-L1之间可以联合，且具有好的安全性。 JeremyFricke, et al., Therapeutic Potential of Olaparib in Combination with pembrolizumab in a Young Patient with a Maternally Inherited BRCA2 germline variant: A Research Report, Clinical Lung Cancer (2021)肺癌的家族史与BRCA基因变异
启示，这种情况能用于其他肿瘤吗？
参考文献
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